November 30, 2018 • Ace Pharmaceuticals

Belangrijk antibioticum dat dreigde voorgoed te verdwijnen na jaar weer leverbaar

Ace heeft een oplossing gevonden voor het tekort en de leveringsproblemen van feneticilline waardoor Broxil® weer beschikbaar is.

Broxil 250 & 500 mg capsules en Broxil 125 mg/5 ml, poeder voor suspensie
Broxil 250 & 500 mg capsules en Broxil 125 mg/5 ml, poeder voor suspensie

In 2015 meldt Ace Pharmaceuticals een dreigend tekort aan Broxil, omdat de voorraad grondstof feneticilline snel slinkt. Het tekort wordt eind 2017 werkelijkheid als de grondstof op is en er geen gekwalificeerde fabrikant is die de productie kan overnemen. Ace werkt dan al ruim een jaar aan een oplossing voor het tekort en de leveringsproblemen met de grondstof. Toch zal het nog eens een  jaar duren voor het licht op groen kan en Broxil weer beschikbaar is. Patiënt, apotheker, arts, fabrikant, leverancier en regulatoire instanties: iedereen is opgelucht. Maar waarom heeft het zo lang moeten duren? Het antwoord leest u in dit artikel: de worsteling van de farmaceut.

Broxil® is in Nederland geregistreerd sinds de jaren zestig van de vorige eeuw. Smalspectrum penicillines waren in die tijd big business, maar dat veranderde met de komst van breedspectrum antibiotica. ‘Hoe breder, hoe beter’, werd het nieuwe adagium. Totdat langzaam maar zeker de keerzijde duidelijk werd: antibioticaresistentie als gevolg van (te) intensief gebruik van deze breedspectrum middelen. De rollen keerden om. Tegenwoordig gaat de voorkeur uit naar een specifiek antibioticum voor een specifieke bacterie(groep). Smalspectrum penicillines beleven een revival, maar de wereld rondom het beschikbaar maken en houden is behoorlijk veranderd. Dat ondervond Ace Pharmaceuticals met Broxil.

Broxil is een smalspectrum penicilline met feneticillinekalium als werkzame stof. Het wordt gebruikt in de vorm van capsules of als poeder voor suspensie (PVS) voor behandeling van infecties veroorzaakt door Streptokokken en sommige soorten Stafylokokken.

Na de opkomst van de breedspectrum middelen verdwenen de smalspectrum producten naar de achtergrond. Ze werden steeds minder voorgeschreven en voor de industrie steeds minder interessant om ze op de markt te houden. Wereldwijd werden registraties geleidelijk doorgehaald. Dat lot was ook Broxil toebedeeld. GlaxoSmithKline (GSK) wilde begin 2000 de enige nog bestaande registratie voor dit middel in Nederland doorhalen. Een onwenselijke situatie, vond het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Het College spoorde GSK aan op zoek te gaan naar een partij die het dossier wilde overnemen. Ace Pharmaceuticals bleek een geschikte kandidaat. Broxil paste perfect in Ace’s portfolio, dat zich met name richt op het beschikbaar maken en houden van maatschappelijk relevante geneesmiddelen voor kwetsbare patiëntenpopulaties.

Tijdelijk tekort

GSK en Ace sloten eind 2009 een overeenkomst waardoor Broxil in Nederland toegankelijk bleef voor de patiënt. In eerste instantie verzorgde Ace alleen de distributie. In 2012 werden na een update van het dossier door GSK, de registraties volledig overgeschreven naar Ace. In 2014 diende zich een probleem aan. Feneticillinekalium, de Active Pharmaceutical Ingredient (API), was niet meer verkrijgbaar. Alle grondstoffenfabrikanten bleken langzaamaan de productie van feneticillinekalium te hebben gestaakt omdat wereldwijd Broxil-registraties waren doorgehaald.

Uiteindelijk bleek de oorspronkelijke fabrikant nog een beperkte voorraad beschikbaar te hebben. Maar deze voorraad moest vóór gebruik worden herkeurd. Deze situatie leidde begin 2015 tot een tijdelijk tekort van Broxil. Vanwege het tekort zag Ace zich genoodzaakt om zeer zuinig om te gaan met haar voorraad. Alleen voor zeer ernstige gevallen werd het product geleverd.

Broxil wordt vooral gevraagd als profylaxe bij kinderen met ernstige chronische ziektes zoals sikkelcelanemie of een sterk verhoogd infectierisico door functionele asplenie. Omdat een infectie deze kinderen fataal kan worden, is langdurige behandeling met antibiotica noodzakelijk. Vanwege resistentiegevaar zijn hierbij breedspectrum producten gecontra-indiceerd.

Op zoek naar fabrikant

Na herkeuring van de voorradige partij feneticillinekalium kon de productie van Broxil worden hervat en na enkele maanden was het weer volop beschikbaar. De bestaande voorraad API was voldoende tot uiterlijk eind 2017. Om ook in de toekomst garant te kunnen staan voor de levering van Broxil was Ace onmiddellijk op zoek gegaan naar een nieuwe fabrikant. Omdat wereldwijd er geen enkele geregistreerde fabrikant meer te vinden was, zocht Ace naar samenwerking met een geregistreerde fabrikant van penicilline-achtige grondstoffen in Europa. Dat lukte, waardoor medio 2016 een overeenkomst kon worden getekend met een nieuwe Active Ingredient Manufacturer (AIM).

Eindelijk konden ontwikkeling en productie van feneticillinekalium opnieuw worden gestart. Maar al snel bleek er nog een adder onder het gras. De informatie over hoe het werd gemaakt was nergens meer beschikbaar. Wel het productgedeelte van het Broxil-dossier was geüpdatet, maar niet het grondstoffengedeelte. De specificaties waren slechts summier vastgelegd. De gegevens waren onvoldoende om te kunnen voldoen aan de inmiddels veel strengere wet- en regelgeving, waarbij veel hogere eisen worden gesteld aan kwaliteit en specificaties van de gebruikte grondstoffen. Met name op het gebied van zuiverheid zijn de normen aangescherpt en mogen grondstoffen niet, of slechts minimaal, verontreinigd zijn.

Enorme uitdaging

Na ontwikkeling en beschrijving van een nieuw productieproces conform de huidige regelgeving, werd een pilotbatch API geproduceerd. Kwantitatief voldeed het product aan alle specificaties, maar er was een ander probleem. Het materiaal was niet verwerkbaar in capsules. Dit probleem zou kunnen worden opgelost met een extra droog‑ en mengstap, maar de AIM beschikte helaas niet over de juiste apparatuur voor deze bewerkingen.

Inmiddels was wel duidelijk dat de ontwikkeling en productie van feneticillinekalium met de nieuwe fabrikant meer tijd zou gaan kosten dan gewenst. Het was zeer de vraag of eind 2017, als de bestaande voorraad op zou zijn, haalbaar was. Daarom besloot ACE al in juli 2017 bij het Meldpunt ‘Geneesmiddelentekort’ een mogelijk tekort aan Broxil aan te kondigen. Door deze melding werden zowel het CBG als de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) betrokken bij het probleem. Beide instanties waardeerden Ace’s tijdige openheid van zaken en waren bereid mee te werken en mee te denken aan een oplossing.

Ondanks de welwillendheid van alle partijen verliep het proces moeizaam. Begin 2018 moest er nieuwe grondstof beschikbaar zijn, anders zou er een daadwerkelijk tekort optreden. Lange tijd leek het erop dat het zou gaan lukken. In november 2017 was alles gereed om met de productie van feneticilline te starten.

Tegenslag na tegenslag

De productie van feneticillinekalium vergt een complexe, lineaire twaalfstaps-synthese (uitgevoerd bij nagenoeg evenzoveel fabrikanten) waarbij de uitgangsstoffen (bouwstenen) via tussenproducten het gewenste eindproduct opleveren, in dit geval feneticillinekalium. Elke stap en alle specificaties van elke bouwsteen/tussenproduct in het proces moeten nauwkeurig zijn beschreven in het registratiedossier. Bij een adviesaanvraag over de voorlopige ontwikkeling bleek dat één van de bouwstenen van onvoldoende kwaliteit was. Ook plaatste het College een kanttekening over mogelijke mutageniciteit vanwege het gebruik van een broomverbinding voor het maken van de betreffende bouwsteen. Het ging om een uitgangsproduct dus een bouwsteen helemaal aan het begin van de syntheseroute.

Gebruik van een chloor- in plaats van broomverbinding bij de bereiding van deze stof zou dit probleem oplossen, maar de fabrikant van het gewraakte product wilde niet meewerken aan een aanpassing van het productieproces. De opbrengst zou zo laag worden dat de synthese niet meer interessant was. Dus Ace moest samen met de AIM op zoek naar een nieuwe fabrikant voor deze bouwsteen.

Ondertussen was het 2018 geworden. Er was daadwerkelijk een tekort aan Broxil ontstaan, zonder uitzicht op het moment waarop de productieproblemen zouden zijn opgelost. Voor de Broxil capsules was een alternatief beschikbaar, maar niet voor de Broxil PVS. Gelukkig mocht Ace, met toestemming van IGJ, als vervanging vanuit Duitsland InfectoCillin® 250 Saft beschikbaar stellen. Na een verklaring van het CBG dat Broxil PVS een kritisch medicinaal product is voor specifieke toepassingen (o.a. sikkelcelanemie en Pandas), kon Ace op artsenverklaring dit alternatief leveren.

Eindelijk een oplossing in zicht

In Azië werd uiteindelijk een fabrikant gevonden die de noodzakelijke bouwsteen kon maken vanuit een chloorverbinding. Uitdaging was nog wel te garanderen dat het geleverde product voldeed aan de strenge Europese kwaliteits- en zuiverheidseisen. Zonder dat zou het immers onmogelijk zijn om met deze in Azië geproduceerde stof feneticillinekalium te maken conform de huidige richtlijnen van o.a. de ICH2. Dat kostte nog heel wat moeite. Uiteindelijk lukte het de Aziatische fabrikant de vereiste specificaties te behalen door gebruik te maken van hoog-vacuüm extractie. Een ongewenst neveneffect was echter dat daarmee de opbrengst ruim halveerde,van negentig naar een schamele veertig procent. Hiermee samenhangend namen de kosten van het product enorm toe. Maar het was niet anders.

Eind mei 2018 werden de eerste Aziatische batches geleverd. En weer een maand later, eind juni, kwamen dan eindelijk de werkelijke full-scale batches beschikbaar. Daarna kon de AIM aan de slag. In juli werden de eerste drie full-scale batches API gemaakt. Vervolgens kon de eindproductenfabrikant half september de eerste batches Broxil capsules opleveren. Omdat deze fabrikant niet beschikt over geschikte apparatuur voor de productie van Broxil PVS moest dit eindproduct elders worden geproduceerd. Deze batches zijn begin oktober 2018 gemaakt. Dus Broxil is weer leverbaar, zowel de capsules als de PVS. Maar dan nog niet beschikbaar voor de patiënt. Daarvoor is nog een definitieve goedkeuring van het CBG vereist.

Groen licht

Ace mag Broxil pas op de markt brengen na expliciete toestemming van het CBG. Die toestemming wordt verleend op basis van het ingediende registratiedossier. In dit geval een zogeheten Active Substance Master File (ASMF) omdat de API (feneticillinekalium) afkomstig is van een nieuwe AIM.

Het ASMF bevat alle gegevens over samenstelling, productie en proces- en analysevalidatie van de API, bij voorkeur met drie batches. Voor het eindproduct zijn aanvullende validatiegegevens en houdbaarheidsgegevens noodzakelijk van drie maanden.

Al tijdens de ontwikkeling waren er draft versies van het ASMF naar het CBG gestuurd en gezamenlijk besproken. Begin oktober 2018, toen alle benodigde analysedata en validatierapporten beschikbaar waren, is het daadwerkelijke ASMF ingediend. Normaal gesproken duurt het zes maanden voordat het CBG met het eindoordeel komt, maar in dit bijzondere geval beoordeelde het College het dossier binnen twee maanden. Broxil is weer beschikbaar voor de patiënt!

Heel vervelend dat de patiënt uiteindelijk de dupe is geweest, maar dat is de keerzijde van striktere wet- en regelgeving bij het op de markt brengen van geneesmiddelen. Uiteindelijk staan werkzaamheid en veiligheid centraal en daarmee is weer het belang van de patiënt gediend.

De kracht van samenwerking

Dit verhaal laat zien dat oorzaken voor geneesmiddeltekorten niet altijd heel eenvoudig op te lossen zijn. Het is een tijdrovend en kostbaar proces. Voor een goede afloop is intensieve samenwerking tussen alle betrokken partijen een must. Ace heeft vanaf het begin haar maatschappelijke verantwoordelijkheid genomen en samenwerking gezocht om Broxil beschikbaar te maken en te houden voor de patiënt. Omdat Ace een klein bedrijf is, kan het redelijk snel schakelen. Grote internationale farmaceutische bedrijven met hoofdkantoren en nevenvestigingen over de hele wereld, waar overleg- en beslissingsprocessen begrijpelijkerwijs vaak langer duren, hebben het hier vaak moeilijk mee. Ace richt zich op overname van dit soort producten, om zo maatwerk te blijven leveren voor specifieke patiëntenbehoeften. Dat het niet altijd even gemakkelijk is om de problemen op te lossen heeft het voorgaande laten zien.